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    • 2022-10-21 00:00:00

    Alzheimer: un peptide fa progredire la malattia

    L’alzheimer e l’infiammazione
    È stato dimostrato che la deposizione di β-amiloide attiva la microglia causando il rilascio di citochine pro infiammatorie. Queste ultime a loro volta sostengono la produzione di precursori dell’amiloide. Benché la relazione tra Alzheimer e infiammazione sia stata scoperta più di 30 anni fa, ancora non è chiaro se essa sia causa o conseguenza della malattia. In un processo fisiologico, l’infiammazione è un meccanismo necessario nei processi di riparazione e si risolve da sola. Quando l’infiammazione diventa cronica, si verificano danni ai tessuti. Successivi studi sul genoma hanno dimostrato che diversi geni, correlati a un aumentato rischio di Alzheimer, regolano la pulizia gliale delle proteine mal ripiegate e la reazione infiammatoria. Infine, anche le cellule immunitarie esterne al cervello sembrano contribuire all’infiammazione cerebrale, dato che è stato osservato che la permeabilità delle cellule immunitarie e delle molecole attraverso la barriera emato-encefalica (BBB) aumenta con l’invecchiamento. A livello cerebrale, dunque, oggi conosciamo il meccanismo molecolare che sostiene l’infiammazione a livello delle cellule del sistema immunitario del cervello. “Se riuscissimo a dimostrare che CLIC1 si sposta in membrana prima dell’esordio dei sintomi della malattia – spiega Michele Mazzanti – potremmo intervenire per ritardare il processo”.

    LL-37 e il suo ruolo in altre patologie
    LL-37 non è una proteina nuova. È nota perché è il primo fronte di attivazione contro patogeni che tentano di fare ingresso nel nostro organismo. La presenza di LL-37 modula la risposta immunitaria rendendola efficace nella gestione delle infezioni. Inoltre, LL-37 è implicata anche nell’insorgenza dei tumori. In alcuni casi, facilita la progressione del tumore, sempre con un meccanismo di attivazione di recettori di membrana. Mentre per altri tipi di cancro ha un ruolo protettivo. Infine, LL-37 sostiene anche la disfunzione endoteliale, provocando infiammazione e maggiore vulnerabilità allo stress ossidativo. È dunque implicato anche in patologie cardiovascolari.

    Un possibile bersaglio farmacologico
    Malgrado LL-37 sia un peptide già noto e implicato in altre patologie, lo sviluppo di farmaci capaci di inibirne l’azione potrebbe essere complicato. Il ruolo che ha il peptide in diversi processi fisiologici porterebbe a una forte tossicità del farmaco. Spiega Michele Mazzanti: “L’Alzheimer è un processo fisiologico accelerato. Nelle persone anziane, la morte neuronale è un fenomeno naturale per aumento dello stress ossidativo. È difficile scoprire una molecola che sia capace di invertire l’andamento di un fenomeno innescato”. Tuttavia, esiste un lungo periodo pre-sintomatico tra l’insorgenza di cambiamenti patologici nel cervello e lo sviluppo di sintomi clinici tipici dell’Alzheimer. “In questo periodo bisognerebbe diagnosticare la malattia e poi cambiare lo stile di vita per ritardarne l’esordio”, continua Mazzanti. Come marcatore LL-37 non è ancora utilizzabile, perché mancano studi sui livelli di espressione nel sangue in condizioni patologiche. Il gruppo di Mazzanti ha invece messo a punto un sistema di rilevazione per la presenza di CLIC1 sulle membrane. CLIC1 permette una diagnosi precoce attraverso un’analisi del sangue. “CLIC1 è infatti l’espressione dell’attività di LL-37. E nei topi funziona: cioè la variazione di localizzazione di CLIC1 si manifesta nei monociti del sangue prima che gli animali sviluppino segni di declino cognitivo”, conferma Mazzanti. “Il marcatore espresso prima dell’esordio della malattia è interessante per indurre un cambiamento di stile di vita nel paziente, ma anche per selezionare le coorti di pazienti su cui condurre gli studi clinici”, continua Mazzanti. “Finora i farmaci sono testati su persona già compromesse da un processo neurodegenerativo che non è reversibile. Bisogna invece testarli prima per verificare se sono efficaci nel rallentare l’esordio della malattia”. L’obiettivo del prossimo futuro è quello di impostare uno screening di CLIC1 nell’uomo, stabilendo un livello base di espressione nel sangue e andando a selezionare tutti coloro che mostrano un valore deviante. “Con un intervento di medicina di precisione intorno ai 50 anni è possibile ritardare l’esordio della malattia. Bastano cinque anni di ritardo per ridurre alla metà le spese del sistema sanitario per l’assistenza alle persone colpite da malattie neurodegenerative”, conclude Mazzanti citando una stima realizzata negli Stati Uniti.

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