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    • 2018-01-15 16:32:19

    Ricerca sull’Alzheimer e Snc: il rischio di fallimento è alto

    Medicina scienza e ricerca

     

    Ricerca sull’Alzheimer e Snc: il rischio di fallimento è alto

    Sviluppare farmaci per il Sistema nervoso centrale non è più attrattivo per le aziende del pharma che in questi anni hanno chiuso divisioni e convogliato fondi su altre aree. Tanto da portare alcuni ricercatori a chiedere nuovi incentivi per il settore. Eppure qualcosa si potrebbe fare, a partire dalla statistica

    di Cristina Tognaccini 9 gennaio 2018

     

    Dal numero di aprile di AboutPharma and medical devices – scarica il pdf

    Divisioni di ricerca chiuse, trial falliti con perdite di centinaia di milioni di euro, minori fondi destinati alla sperimentazione. È la situazione che da diversi anni fa da cornice alla ricerca sull’Alzheimer e Snc. E il conseguente  sviluppo di nuovi farmaci del sistema nervoso centrale (Snc). Un esempio su tutti il caso del solanezumab, molecola anti-Alzheimer sviluppata da Eli Lilly che nonostante le alte aspettative non ha superato i test di Fase III con un aggravio stimato di 150 milioni di dollari per la società.

    Troppe energie pochi ricavi

    Sviluppare medicinali per trattare le malattie del cervello insomma, è sempre meno attrattivo: è più difficile, richiede più tempo e un maggior dispendio di fondi rispetto ad altre aree terapeutiche. La situazione è talmente critica che qualche anno fa un gruppo di ricercatori, con un articolo pubblicato su Neuron, avanzò la proposta di ricevere nuovi incentivi per il settore. Come per esempio un’approvazione regolamentare accelerata. Quasi al pari delle agevolazioni concesse per le malattie rare, per lo sviluppo di nuovi antibiotici in tempi di antibioticoresistenza o per le sperimentazioni pediatriche. Ma è davvero la scelta giusta?

    La perdita di “fascino”

    Che si parli di clinical trial in fase iniziale o avanzata, a partire dagli anni ‘90 il comparto del Snc ha registrato un netto calo. Nel 1990 su 125 nuovi studi di Fase I, 14 riguardavano farmaci del sistema nervoso centrale (11%) al pari di quelli in oncologia. Mentre nel 2012 i primi erano scesi al 7% con 19 trial su 286 e i secondi balzati al 20%, secondo un lavoro pubblicato su Nature reviews drug discovery basato sull’analisi del database Pharmaprojects.

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    Inoltre se in Fase I e II non vi erano sostanziali differenze nella probabilità di progressione dei prodotti sviluppati nell’area del Snc e in tutte le altre, la probabilità di aver successo e passare dalla Fase III al deposito della registrazione, scendeva del 45% per i primi rispetto agli altri. Nel periodo di tempo esaminato i ricercatori hanno identificato 70 interruzioni degli studi clinici per i farmaci del Snc in Fase III. Dovute per il 46% dei casi a una efficacia non adeguata, seguita da problemi di sicurezza (11%) e motivi finanziari (7%). Da qui la necessità secondo gli autori di destinare più fondi per la ricerca di base e traslazionale. Ma anche di creare nuove partnership per aumentare il numero di attori coinvolti in un clinical trial.

    Bisogna decodificare il network neuronale

    “Da anni non abbiamo nuovi farmaci – spiega Giovanni Biggio ordinario di Neuropsicofarmacologia all’Università degli Studi di Cagliari – soprattutto perché ancora non sappiamo esattamente come funziona il cervello. Negli ultimi vent’anni le conoscenze sono aumentate tantissimo ma i farmaci più recenti si basano sempre sugli stessi meccanismi. La vortioxetina per esempio è l’ultimo antidepressivo arrivato in commercio lo scorso anno, ma si diversifica solo per la sua azione sul glutammato (che sembra avere un valore importante per l’aspetto cognitivo più che per l’azione antidepressiva), per il resto sfrutta sempre il blocco del reuptake della serotonina come i vecchi Ssri (Selective serotonin reuptake inhibitors). Non riusciamo ad avere nuove molecole perché non riusciamo a decodificare il network neuronale”.

    Investire in ricerca di base

    “Bisogna continuare a investire soldi nella ricerca di base – continua Biggio – per questo progetti come lo Human Connectome Project o lo Human Brain Project finanziati dal National Institutes of Health (Nih) americano sono molto importanti: perché un domani (lontano) porteranno a decifrare il funzionamento cerebrale e a sviluppare nuovi e rivoluzionari prodotti. Oggi però lo stesso Nih ha tagliato i fondi destinati alla ricerca sulla schizofrenia per dedicarli all’oncologia che sta dando risultati più immediati. Non c’è da stupirsi se le aziende preferiscono investire soprattutto dove vedono sbocchi più immediati”.

    Dipende tutto dalle fasi iniziali

    Tra il 1995 e il 2014 l’European medicines agency (Ema) ha ricevuto 103 richieste di autorizzazione per nuovi farmaci o nuove indicazioni: 57 in ambito neurologico e 46 in psichiatria secondo un lavoro pubblicato su Nature reviews drug discovery. Di questi un terzo ha mostrato problemi di efficacia e oltre la metà problemi di sicurezza. Nel dettaglio i ricercatori scrivono che nel 37% dei trial condotti per lo sviluppo di farmaci psichiatrici e nel 46% di quelli che riguardano la neurologia, sono stati riscontrati problemi di evidenza clinica (mancante o poco chiara), dose, farmacocinetica e farmacodinamica. Nel gruppo di applicazioni in difficoltà con l’esito dello studio (efficacia e sicurezza) oltre la metà (54%) aveva sofferto già nelle fasi iniziali della ricerca.

    I motivi del fallimento della ricerca sull’Alzheimer e Snc

    In generale il 91% dei programmi di sviluppo che hanno avuto problemi nelle fasi iniziali, li hanno avuti anche nelle fasi successive di efficacia o sicurezza. Il buon andamento di uno studio clinico sembra quindi dipendere totalmente dall’impostazione delle fasi primarie del clinical trial. Le due aree terapeutiche hanno inoltre mostrato delle differenze per quanto riguarda gli elementi che hanno determinato il fallimento: la selezione della popolazione, il beneficio clinico, la sicurezza e la dose hanno avuto un impatto più determinante in psichiatria; mentre in neurologia sembrano contare di più l’incapacità di raggiungere l’end-point primario, la sicurezza e la mancanza di adeguati studi di farmacocinetica e farmacodinamica.

    L’importanza della selezione del campione

    “La diagnosi è senza dubbio una delle maggiori difficoltà in psichiatria – continua Biggio – e di conseguenza è più difficile selezionare la popolazione giusta. Se vengono arruolate persone che non soffrono di depressione grave – ma hanno per esempio disturbi comportamentali o il tono dell’umore un po’ basso senza raggiunge la soglia patologica – il farmaco può non servire. In questi casi i pazienti possono stare meglio anche con il placebo, perché se non hanno una depressione endogena patologica basta una situazione positiva per aiutarli. Così la terapia farmacologica risulta inutile: ma perché è sbagliata la popolazione in studio”.

    Anche la statistica ha la sua parte

    Parte delle colpe probabilmente va anche alla statistica: o per lo meno al modo in cui la si interpreta. I trial di fase III si basano sui dati di studi precedenti e spesso falliscono proprio per la bassa potenza dei risultati. “Nelle prime fasi di una sperimentazione vengono considerate numerosità campionarie non elevate – spiega Vincenzo Bagnardi che insegna Statistica medica all’Università degli Studi di Milano-Bicocca – il problema è che anche in presenza di risultati positivi e statisticamente significativi (solitamente con p-value >0.05) sono molto elevate le probabilità che il risultato trovato sia sovrastimato e maggiore di quello reale. L’errore poi si amplifica ogni volta che si sommano studi di questo tipo. I trial successivi di conseguenza possono fallire perché si basano su aspettative troppo alte, date dai risultati precedenti troppo ‘ottimistici’”.

    La mancata pubblicazione dei dati

    Un secondo problema è senza dubbio la mancata pubblicazione di tutti i lavori scientifici, anche quelli negativi e la selezione solo degli studi significativi: “Se venissero resi noti tutti i dati forse si riuscirebbe a distinguere meglio un falso positivo da un risultato reale e sarebbe più facile intuire il grado di fallibilità di un trial” continua Bagnardi.

    Le soluzioni

    La prima soluzione che potrebbe venire in mente è quella di utilizzare p-value più basso – intorno allo 0.003-0.001 – che riducano il margine di errore. Ma la statistica non è così scontata. In realtà in questo modo diminuirebbe drasticamente la possibilità di portare avanti un’eventuale scoperta. Addirittura in Fase II si utilizzano anche dei p-value maggiori di 0.05. “Ciò perché si cerca di trovare qualcosa per andare avanti con la sperimentazione, anche rischiando di scontrarsi con un falso positivo. Bisognerebbe forse agire più sulla numerosità campionaria, aumentandola anche nelle fasi non avanzate di sviluppo di un farmaco”.

    L’approccio “bayesiano”

    “Infine dovrebbe essere introdotto il concetto di ‘probabilità a priori’” aggiunge Bagnardi. “E utilizzare degli approcci chiamati ‘bayesiani’ che permettono anche di correggere l’inferenza finale che viene fatta sugli esisti dello studio. Il che significa che se sto testando qualcosa che è già stato considerato promettente in studi precedenti, posso supporre che il mio nuovo farmaco abbia un certo tipo di successo. Perché esistono già delle evidenze. Quando invece sto testando qualcosa di nuovo le probabilità saranno più basse e il p-value dovrebbe essere aggiornato in base a esse. Quindi se si ottenesse un p-value piccolo (e incoraggiante) ma con delle probabilità a priori di successo del farmaco basse questo mi permettere di non sovrastimare il risultato. E prenderlo con più cautela rispetto al caso in cui le probabilità a priori siano alte”.

    Non solo p-value

    “È un concetto complicato ma è una delle proposte che vengono fatte per migliorare l’interpretazione dei dati statistici, che non si basi solo su un numero: il p-value” conclude Bagnardi.

    I problemi della fase III e l’area del Snc

    Dato di fatto resta che i farmaci destinati al Snc hanno una maggior probabilità di fallire durante la Fase III rispetto agli altri. Probabilmente collegato a un giudizio inappropriato da parte dello sponsor nelle fasi di ricerca precedenti, basato magari su un’efficacia marginale (come la statistica insegna). Il che evidenzia la necessità di testare e validare modelli preclinici e biomarker sempre più precisi se si vogliono approvare nuove terapie sulla base di end-point surrogati o insiemi di dati meno rigorosi. Per esempio per quanto riguarda la malattia si Alzheimer, la mancanza di modelli animali ben convalidati e la continua incertezza sull’eziologia della patologia può aver contribuito all’andamento negativo di studi clinici di Fase III negli ultimi anni.

    I limiti della ricerca sull’Alzheimer e Snc

    “L’inadeguata selezione dei pazienti, la complessità della malattia, l’assenza di indicatori clinici forti, la difficoltà nel creare modelli sperimentali, la lentezza nel traslare i risultati alla clinica. Sono i maggiori impedimenti che stanno frenando la ricerca e sviluppo dei farmaci in ambito del Snc” spiega Gianluigi Forloni responsabile del Dipartimento di Neuroscienze presso l’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano. “Noi creiamo modelli transgenici e sappiamo che stiamo lavorando in maniera parziale, perché mimano solo un pezzo del mosaico complesso che è la malattia. L’approccio sperimentale ha i suoi limiti soprattutto quando si tratta di malattie che hanno esordi tardivi e sono legate all’invecchiamento”.

    Come superare i limiti

    “Credo che per superare questo momento di impasse – continua Forloni – sia necessario identificare nuovi target terapeutici. Ma anche lavorare su numeri più ristretti e selezionati di pazienti. Nel contesto delle malattie neurodegenerative e in particolare dell’Alzheimer, che esiste sotto diverse eziologie, esistono anche diverse possibilità di intervento. Invece la sindrome viene messa tutta sotto un unico capello. Forse varrebbe la pena lavorare su gruppi più piccoli e meglio caratterizzati dal punto di vista clinico, che abbiano delle caratteristiche più omogenee. Invece di indagare su grande numeri come spesso si fa oggi. Io credo molto in questa idea ed è quello su cui stiamo puntando. Da un lato stiamo cercando di chiarire meglio la caratterizzazione fenotipica e genotipica dei pazienti, in modo da usare marker biologici più accurati. Dall’altra siamo alla ricerca di modelli sperimentali sempre più accurati”.

    La proposta degli incentivi

    Senza dubbio i tempi molto lunghi per lo sviluppo dei prodotti scoraggiano le aziende farmaceutiche a investire nel settore. Nonostante si tratti di un mercato molto ampio che, identificato un farmaco vincente ripagherebbe in larga misura gli investimenti. Perché allora non renderlo più attraente? È la proposta di alcuni ricercatori americani che su Neuron proposero di rivedere le politiche che regolano i rendimenti di mercato per i farmaci innovativi inserendo degli incentivi. Un po’ come è successo con l’Orphan Drug Act (Oda) per le malattie rare, il Best Pharmaceuticals for Children Act (Bpca) per i medicinali pediatrici e la Generating Antibiotic Incentives Now (Gain Act) per lo sviluppo di nuovi antibiotici.

    Protezione brevettuale…

    La prima richiesta riguardava la revisione dell’attuale sistema di protezione del mercato, con particolare riguardo per le terapie innovative a discapito delle “me too”. Garantendo loro così una durata del brevetto a partire da dopo l’approvazione della Fda, indipendentemente dal tempo trascorso in fase di sviluppo. “Per tutti i nuovi prodotti approvati in neurologia e psichiatria dalla Fda tra il 2003 e il 2012, il tempo medio di revisione è stato di 24,5 mesi” scrivono gli autori. “In confronto ai 17,7 mesi per i medicinali cardiovascolari, 12,5 mesi per quelli delle malattie infettive e immunologiche e 8,1 mesi per gli oncologici. Gli studi clinici per i prodotti approvati in questa area dalla Fda tra il 1996 e 2010 hanno richiesto in media 32 mesi in più rispetto le altre aree”. Tutto tempo sottratto al brevetto.

    …e percorsi accelerati

    Ma non solo, tra le altre richieste figuravano anche possibili incentivi e percorsi di approvazione accelerati. Punto quest’ultimo che non ha trovato per nulla d’accordo gli autori del secondo lavoro di Nature. I quali sottolineano come una soluzione simile, per molecole che spesso non riescono nemmeno a superare la fase III finirebbe solo per creare problemi aggiuntivi.

    Serve più coraggio

    “Dovremmo essere più coraggiosi – conclude Forloni – cercare di non percorrere le strade già battute da altri ed essere più originali. Certo non è semplice, e soprattutto non è facile convincere l’industria farmaceutica a investire in approcci innovativi e più rischiosi. Però credo che oggi, soprattutto nell’ambito delle neuroscienze, sia necessario fare uno sforzo di creatività e sviluppare modelli migliori e approcci diversi. Aggiungere l’ennesimo “me too” è facile ma non porta a un avanzamento scientifico. Per superare un certo ostacolo dobbiamo provare ad alzare l’asticella”.