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Studi scientifici dimostrano che la sintomatologia associata a un trattamento può aumentare a causa delle aspettative negative dal paziente. Le nuove conoscenze potrebbero essere sfruttate per evitare possibili danni a trial e soggetti coinvolti. (Dal numero 154 di AboutPharma)

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“Io risposi che era una certa pianta, ma che, oltre al farma­co, c’era una formula magica: se veniva cantata mentre si fa­ceva uso del farmaco, il farma­co faceva guarire completamente. Senza la formula magica la pianta non era di nessuna utilità” (Parmenide, 155e. Dia­loghi di Platone). In una chiave moder­na le parole di Platone potrebbero essere usate per raccontare l’effetto placebo. Per cui se anche il medicinale somministrato è privo di effetto terapeutico, il processo che vi è dietro la sua assunzione non lo è e fa diventare efficace anche una sostanza o un trattamento inerte.  Da tempo ormai gli scienziati stanno pro­vando a capire come funziona l’effetto placebo e il corrispettivo effetto nocebo, che a differenza del primo porta a svilup­pare gli effetti collaterali di un prodotto o un trattamento anche in presenza di un placebo.

Cosa influenza gli effetti dei farmaci?

Oggi si sa che entrambi sono influenzati dalla comunicazione tra me­dico e paziente e dalle aspettative che quest’ultimo si crea. Nel bene e nel male. Dal contesto che circonda il soggetto e da altre caratteristiche del prodotto, come packaging e prezzo. Aspetti che possono inficiare i risultati di un trial clinico, per esempio, ma anche, come nel caso dell’ef­fetto nocebo, portare i pazienti a interrompere il trattamento con conseguenze cliniche importanti. Comprenderne il funzionamento può evidentemente servi­re a controllare tali effetti (il placebo soprattutto) a favore dei pazienti stessi. Per esempio per contrastare l’abuso da oppioidi che da tempo affligge gli Stati Uniti.

Effetto placebo e nocebo

Oggi il concetto di placebo è esteso non solo a pillole senza effetto farmacologico ma anche a iniezioni e interventi “fasulli” (Sham surgery) utili nei trial clinici come controllo. Nel caso del dolore – disturbo tra i più studiati per via della facilità nel costruire il modello – gli studi condotti finora hanno dimostrato che l’effetto placebo attiva una serie di risposte biochimi­che, come la produzione di endorfine e dopamina, che sembrano filtrare i segnali nocicettivi.

A livello periferico lo stimolo lesivo viene percepito da particolari recet­tori detti nocicettori. Ossia terminazioni ner­vose periferiche che a loro volta inviano il “messaggio” dolorifico al midollo spinale e infine al cervello. Qui vengono elabora­ti facendoci percepire dolore. In presenza di aspettative positive i segnali sono filtra­ti e arrivano al cervello in minor misura producendo un dolore meno intenso. Anche se la sostanza è inerte. Vicever­sa, di recente è stato dimostrato anche il contrario. Nel caso dell’effetto nocebo le aspettative negative possono far passare una maggior quantità di segnali e aumentare l’intensità del dolore. “Effetto no­cebo e placebo funzionano attivando un complesso intreccio di circuiti neurali nel sistema nervoso centrale che modulano la percezione del tatto, la pressione, il dolore e la temperatura” spiega Luana Colloca, ricercatrice italiana che da otto anni si trova negli Stati Uniti dove è diventata professore associato al Department of pain and translational symptom science della Maryland university.

Se il farmaco più caro fa più male

Uno studio pubblicato lo scorso ottobre su Science (Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia) ha conferma­to l’idea che gli effetti collaterali di un trattamento inerte possono aumentare in presenza di aspettative negative. I 49 partecipanti al trial hanno ricevuto due creme placebo presentate in modo diffe­rente. Una è stata descritta come molto costosa, con un packaging accattivante; l’altra come soluzione più economica dentro una confezione più semplice. Entrambe le creme sono state presenta­te come prodotti per la dermatite ma in grado di indurre una maggior sensibilità al dolore locale (iperalgesia). Ne è emerso che le persone che hanno provato il medi­cinale più costoso – e nel loro immagina­rio più potente – hanno segnalato effetti collaterali più gravi rispetto gli altri, e an­che più duraturi nel tempo. Non si tratta però di semplice immaginazione: chi ha riportato maggiore dolore lo ha davve­ro percepito come tale.

L’effetto nocebo infatti, come il placebo, riesce davvero a influenzare i meccanismi biochimici. Per dimostrarlo i ricercatori hanno utilizza­to l’imaging cerebrale tramite risonanza magnetica funzionale, che gli ha per­messo di monitorare i circuiti coinvolti nell’iperalgesia attivata da nocebo. In questo modo gli scienziati hanno trovato un’attivazione maggiore di alcune por­zioni di midollo spinale nel gruppo di pazienti trattati con la crema “più costo­sa”. Inoltre hanno scoperto che l’effetto nocebo era dovuto all’attivazione di due regioni cerebrali che elaboravano diversamente le informazioni sul prezzo del prodotto.

La modulazione del midollo spinale

“Quando diamo ai pazienti una crema che costa più di un farmaco generico, ab­biamo un maggiore effetto placebo. Ma questo già lo sapevamo” afferma Colloca, che da sempre si occupa dell’effetto pla­cebo, ed è anche autrice di un articolo su Science (Nocebo effect can make you feel pain) a commento del paper scientifico già citato. “Quello che abbiamo scoperto con il nuovo studio è che anche l’effetto nocebo risente del prezzo del prodotto. Se quest’ultimo aumenta saranno maggiori an­che gli effetti collaterali. Per trovare una spiegazione scientifica è stata studiata l’iperalgesia con la risonanza magnetica, da cui è emerso che l’aumento del do­lore era davvero maggiore con la crema più cara.

Lo studio inoltre per la prima volta ha preso in esame anche il midollo spinale. Funziona infatti come una sorta di filtro in grado di regolare i segnali diret­ti al cervello. Se ci aspettiamo più effetti collaterali lasceremo passare più impulsi dolorosi periferici verso il cervello. È un meccanismo di modulazione che parte dalle aree frontali dove noi creiamo le nostre aspettative, le nostre credenze, le anticipazioni. Ora abbiamo scoperto che si crea un circuito tra due aree cerebrali importanti. La corteccia cingolata ante­riore e la sostanza grigia periacquedutta­le e il midollo spinale. In particolare la corteccia cingolata anteriore ha mostrato una disattivazione che a sua volta ha fa­vorito l’attivazione della sostanza grigia periacqueduttale e del midollo spinale che hanno portato a un incremento degli input nocicettivi. È una scoperta impor­tante. Perché per la prima volta dimostra che il midollo spinale agisce in entrambi i modi. Può aumentare l’analgesia da pla­cebo, e quindi bloccare gli stimoli doloro­si che arrivano dai recettori periferici, ma anche fare l’opposto”.

L’importanza delle parole (e del packaging)

Tutto dipende dal contesto in cui il far­maco viene dato e dalla presentazione dello stesso, che ne influenzano notevol­mente gli effetti. Se da una parte bisogna prestare attenzione al packaging di un prodotto a seconda di quello che si vuo­le provocare in chi utilizza il prodotto, dall’altra è importante la comunicazio­ne tra operatore sanitario e paziente. Un ambiente confortevole e l’empatia del personale sanitario aumentano le aspet­tative positive. Il che dovrebbe favorire l’effetto placebo. E qualcuno ne sarebbe anche contrario, se si pensa che un effetto placebo troppo marcato potrebbe sminu­ire i risultati di un nuovo farmaco di cui si sta testando l’efficacia. Al contrario, però, aspettative negative troppo marcate possono portare all’interruzione del trat­tamento per via degli effetti collaterali.

Il caso statine

Uno studio pubblicato su Lancet lo scor­so giugno ha dimostrato infatti che gli effetti collaterali associati a sintomi muscolari si verificavano in maggior mi­sura nei pazienti che sapevano di pren­dere l’atorvastatina rispetto a chi l’assu­meva senza esserne a conoscenza. Anche in questo caso, come spiega Ajay Gupta, del National heart and lung institute all’Imperial college di Londra, autore principale dello studio “i sintomi negati­vi non sono pura invenzione: le persone possono provare un dolore reale a causa dell’effetto nocebo e dell’aspettativa che i farmaci causino dei danni”.

Il “potere” dell’aspettativa inficia i trial clinici

Non è tanto il farmaco in sé dunque a causare dolore e debolezza muscolare quanto l’aspettativa degli stessi. Il proble­ma però, come sottolinea Colloca, è che l’effetto nocebo può avere ripercussioni importanti sulla storia clinica dei pazien­ti. “Lo studio ancora una volta, suggerisce che le aspettative, create da quello che il paziente sa o gli viene detto sul prodotto, possono addirittura inficiare i dati di un trial clinico. Ma soprattutto, in alcuni casi, possono portare alla sospensione del trattamento. Nel caso del trial sulle stati­ne per esempio sono stati registrati un au­mento di ictus e infarto tra i soggetti che hanno interrotto l’assunzione del farma­co a causa degli effetti collaterali. Eventi che potevano essere evitati se non ci fosse stato un importante effetto nocebo”.

Conoscere per controllare

Che cosa fare allora? Sicuramente è im­portante continuare a studiare l’effetto placebo/nocebo per comprendere i mecca­nismi fisiologici che lo regolano e delineare strategie per ridurne la portata. Ma anche per capire come medici e aziende farma­ceutiche dovrebbero presentare il prodot­to al pubblico. Secondo Colloca l’ideale sarebbe “calibrare quello che viene detto al paziente e raffinare la comunicazione me­dico-paziente per bilanciare le informazio­ni sugli effetti collaterali e le aspettative di miglioramento. Dobbiamo chiedergli cosa si aspetta e presentargli il prodotto e gli aspetti collaterali come il prezzo in manie­ra adeguata. Per esempio se gli è prescritto un farmaco costoso, dovrebbe essere infor­mato del fatto che non per forza produrrà più effetti collaterali. Alcune aziende far­maceutiche ci hanno contatto per chie­derci consigli sul marketing, sulle caratte­ristiche della formulazione, il packaging e così via. Ma anche e soprattutto per creare video che spieghino cosa sono gli effetti placebo e nocebo, da mostrare ai sogget­ti arruolati in un trial clinico. Le aziende hanno interesse a educare pazienti e clinici sul tema. L’idea è che se i pazienti sono più consapevoli probabilmente possiamo con­trollare meglio questi fattori”.

La potenza dell’effetto nocebo

L’effetto nocebo inoltre potrebbe anche essere più forte del placebo. Per natura infatti siamo portati a ricordare maggior­mente gli eventi negativi rispetto a quelli positivi per difenderci da essi. Per cui se compriamo e usiamo un farmaco da ban­co le probabilità che la sua assunzione sia influenzata dall’effetto nocebo è limitata perché raramente leggiamo il foglietto il­lustrativo. Diverso è il caso dei trial clinici dove il paziente necessariamente deve es­sere informato sugli effetti collaterali del trattamento a cui sarà sottoposto. Qui è più facile che si verifichi l’effetto nocebo.

Non solo dolore

La maggior parte degli studi a proposito dell’effetto placebo e nocebo (anche se in misura limitata per motivi etici) vengono condotti sullo studio del dolore (come già ricordato): perché è più facile creare un modello rispetto ad altri tipi di malattia ed è anche più semplice controllare cosa suc­cede quando diamo uno stimolo doloroso grazie alla risonanza magnetica. Ma non è l’unico ambito influenzato dall’effetto pla­cebo/nocebo. “Evidenze scientifiche mo­strano che le aspettative influenzano una varietà di sintomi molto ampia”, aggiunge Colloca. “Dal dolore alla nausea associata ai chemioterapici, fino all’ansia, ai disturbi cardiaci, alla disfunzione erettile e altri an­cora. Per esempio informare i pazienti che un trattamento è stato interrotto, rispetto a un’interruzione nascosta, altera la rispo­sta alla morfina, al diazepam e alla stimo­lazione cerebrale profonda rispettivamente nel dolore acuto postoperatorio, nell’ansia o nel morbo di Parkinson idiopatico. I pazienti informati della sospensione mo­strano un improvviso aumento del dolore, dell’ansia o della bradicinesia (manifesta­zione della malattia di Parkinson) rispetto agli altri che lo ignorano”.

La sperimentazione con finasteride

Nel 2007 in Italia fu condotto uno studio su 120 pazienti con ipertrofia prostatica, a cui venne somministrata la finasteride. Metà dei soggetti fu infor­mata sui possibili effetti collaterali che il farmaco provoca sulla disfunzione erettile, mentre l’altra metà ne fu tenuta all’oscuro. Sei mesi dopo il 44% dei pazienti del primo gruppo (quello informato) aveva riportato disfunzioni erettili, contro solo il 15% del secondo gruppo, nonostante il trattamento fosse lo stesso per entrambi.

I test sul monte Cervino

Fabrizio Be­nedetti, neurofisiologo dell’università di Torino e autore di diversi studi sull’effet­to placebo, al momento lavora sul Monte Cervino a 3500 metri di altezza per capire fino a che punto l’effetto placebo può in­fluenzare le funzioni vitali dell’organismo. A quell’altezza la presenza di ossigeno è più rarefatta (65% in meno rispetto il livel­lo del mare), il che comporta uno stato di ipossia. Gli esperimenti condotti da Bene­detti e colleghi sul Monte Cervino hanno però mostrato come anche una bombola contenente ossigeno “finto” sia in grado di produrre gli stessi effetti dell’ossigeno, se i soggetti in esame pensano di respirarlo. Lo stesso esperimento condotto a 5500 metri di altitudine ha dato lo stesso risultato. An­che se in misura minore.

L’effetto positivo del placebo (ma non per tutti)

E se Benedetti probabilmente si spingerà ancora più in alto per capire fino a che punto l’effetto placebo può alterare le no­stre funzioni vitali, Colloca nel Maryland cercherà di usare i meccanismi di modu­lazione del dolore per ridurre l’utilizzo di oppioidi. “Ho ricevuto fondi per lavorare su questo ambito perché negli Usa gli op­pioidi vengono prescritti in maniera sconsi­derata. Contemporaneamente però lavore­remo anche con la risonanza magnetica in genetica per capire quali pazienti sono più vulnerabili all’effetto placebo e quali inve­ce sono “protetti”. Quello che cerchiamo di fare è una sorta di identikit per individua­re i soggetti che possono sfruttare l’effetto del placebo. Su alcune persone i sistemi di modulazione indotti dall’effetto placebo funzionano in maniera ottimale. Questo li porta ad avere meno bisogno delle terapie farmacologiche e a rispondere meglio an­che a terapie non farmacologiche”.