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    • 2020-09-09 20:26:38

    Spiegata la dipendenza dei tumori dal glucosio

    Spiegata la dipendenza dei tumori dal glucosio

    Un team di ricercatori dell’Ifom ha individuato un meccanismo molecolare che modula la dipendenza delle cellule tumorali dal glucosio. Il lavoro apre la strada all’individuazione di approcci metabolici specifici in abbinamento alle terapie convenzionali per aumentarne l’efficacia

    tumori glucosio

    Decrittare l’origine della dipendenza dei tumori dal glucosio, per individuare specifici biomarcatori. È quello a cui sta lavorando il gruppo di Marco Foiani, Direttore del programma “Integrità del Genoma” dell’Ifom e professore dell’Università degli Studi di Milano, che di recente ha pubblicato un lavoro su Nature Communications sul tema. Lo studio rivela un meccanismo molecolare capace di modulare la dipendenza delle cellule tumorali dal glucosio, identificando anche un rapporto di causa ed effetto tra l’integrità del Dna e il metabolismo del glucosio.

    Punti da chiarire

    Che le cellule tumorali consumino grandi quantità di glucosio per crescere ed espandersi, è noto da tempo. Tanto che esistono addirittura indagini strumentali, come la PET, che sfruttano l’eccessivo assorbimento di glucosio da parte dei tumori per individuare le eventuali metastasi nei pazienti oncologici, tramite l’impiego di glucosio radioattivo quale biomarcatore. Quello che ancora non era noto è il meccanismo alla base di questo fenomeno. “Non tutti i tumori sono ugualmente dipendenti dal glucosio e fino a oggi non era ancora chiaro da quale fattore dipendesse questa variabilità” precisa Foiani.

    Sinergia tra chemioterapia e interventi metabolici

    “La dipendenza della cellula tumorale dal glucosio è una conseguenza delle alterazioni del Dna dovute al tumore” continua Foiani. “Gli sbilanciamenti metabolici delle cellule tumorali stesse inducono infatti, una maggior richiesta di energia rispetto quelle sane”. Proprio perché le cellule tumorali sono glucosio-dipendenti e instabili geneticamente, è possibile che la chemioterapia, che danneggia il Dna del tumore, possa risultare più efficiente se abbinata a un intervento metabolico sul glucosio in grado di ridurre la capacità del tumore di procacciarsi zucchero.

    Il lavoro dei ricercatori dell’Ifom

    Il gruppo guidato da Foiani ha studiato il problema da una prospettiva ribaltata, partendo non dal metabolismo cellulare, ma dalle strutture preposte all’integrità del genoma. “Abbiamo inizialmente osservato in cellule caratterizzate da una ridotta capacità di risposta ai danni del Dna come queste diventino estremamente dipendenti dall’apporto di glucosio” spiega Christopher Bruhn, autore dello studio insieme a Foiani. “Questo indizio trovava corrispondenza nella correlazione in molti tumori fra una risposta insufficiente ai danni del Dna e un consumo di grandi quantità di zucchero. Ci siamo allora chiesti se potesse sussistere una connessione tra queste due caratteristiche del cancro”.

    Il ruolo degli stoni nel rapporto tumori-glucosio

    Combinando screening genetici con analisi metabolomica, fosfo-proteomica e analisi dell’espressione genica, gli scienziati di Ifom hanno osservato come la risposta ai danni del Dna regoli la produzione degli istoni. Proteine cruciali per “imballare” il Dna all’interno del nucleo, con un impatto significativo sul metabolismo cellulare. “Le cellule caratterizzate da una scarsa risposta al danno del Dna – continua Bruhn – producono istoni in eccesso. Gli istoni si accumulano e interferiscono con il metabolismo cellulare, che in queste condizioni consuma alti livelli di glucosio. La conseguenza nella cellula, già geneticamente instabile, è che paradossalmente sembra affamata anche se è alimentata con glucosio”.

    Dopo aver identificato gli istoni come mediatori molecolari della dipendenza da glucosio i ricercatori hanno ripetuto queste misurazioni del metabolita “correggendo” gli squilibri con manipolazioni genetiche. “Siamo rimasti colpiti da come questa piccola correzione abbia sorprendentemente ripristinato i normali livelli di metaboliti e la crescita in condizioni di limitazione del glucosio” aggiunge Bruhn.

    I “sensori metabolici”

    “L’interdipendenza tra epigenetica e metabolismo è cruciale – evidenzia Foiani – e gli istoni sono i principali mediatori di queste interazioni, perché influenzano sia l’espressione dei geni sia alcuni flussi metabolici. I risultati emersi ora dal laboratorio dimostrano come sia la risposta al danno al Dna a operare modificazioni agli istoni, facendone degli straordinari ‘sensori metabolici’ con un impatto diretto sui fabbisogni nutrizionali della cellula tumorale”.

    Approccio oncologici combinati

    La scoperta apre la strada ad approcci terapeutici combinati che affianchino alle terapie oncologiche convenzionali approcci farmacologici e regimi dietetici mirati a biomarcatori metabolici specifici. Proprio in questa direzione, grazie alla collaborazione con l’Istituto Nazionale dei Tumori, i risultati dello studio potranno contribuire alla messa a punto di sperimentazioni cliniche mirate che combinino approcci terapeutici sperimentali, di tipo nutrizionale o farmacologico con i tradizionali farmaci chemioterapici.